Un nuevo cóctel de fármacos podría hacer más efectivo el tratamiento de ciertos tumores

• Combinar fármacos con etopósido aumenta su efecto antitumoral
• Se rebajaría el daño a tejidos sanos, enfermedades secundarias y toxicidad
• Ahora estudiarán el efecto del cóctel de fármacos en muestras de pacientes

Células tumorales con daño en el ADN celular (rojo) después del tratamiento con etopósido.

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por  Marcos Malumbres, ha descubierto cómo un fármaco que se usa para tratar diversos tipos de cáncer, llamado etopósido, podría aumentar su eficiencia y especificidad combinándolo con otros compuestos que interfieren en la división celular. 

El estudio, publicado en la revista Cell Reports, se ha realizado en colaboración con los grupos de Óscar  Férnandez-Capetillo y Javier Muñoz del CNIO, y el equipo de Hiroyuki  Yamano del Instituto del Cáncer de la Universidad de Londres, según ha informado el CNIO en un comunicado.

Medicamento con efectos secundarios

El etopósido es un compuesto que se obtiene de variantes de la planta de  la mandrágora y bloquea una proteína necesaria para la reparación del ADN  mientras las células se dividen, la enzima topoisomerasa 2 (TOP2). Este  bloqueo aumenta el daño en el material genético y la muerte celular.

Gran parte de los esfuerzos de la investigación oncológica están dirigidos hacia la búsqueda de combinaciones de fármacos existentes, muchos de ellos ya introducidos en la práctica clínica, que permitan una mayor supervivencia global y una mejora en la calidad de vida del paciente con cáncer.

En el caso del etopósido se utiliza ampliamente para tratar el cáncer de pulmón, testicular, leucemias o tumores cerebrales.

Según ha indicado Malumbres: “El etopósido afecta a las células tumorales, que son las que más se dividen y necesitan de TOP2 para reparar su ADN, pero también a las células sanas. Esta falta de especificidad provoca alteraciones en tejidos sanos que se traducen en enfermedades secundarias y toxicidad para el organismo”.

Los investigadores apuntan que “el reto ahora es mejorar la ventana terapéutica del fármaco, de forma que el rango de dosis gane efectividad sin un aumento en la toxicidad y efectos secundarios asociados al tratamiento”.

Aumento de la efectividad del fármaco

Hasta la fecha, los datos sobre las rutas moleculares que gobiernan los niveles de topoisomerasa en las células eran muy escasos y poco esclarecedores.

Ahora, el investigador del equipo de Malumbres, Manuel Eguren ha relacionado por primera vez, en modelos animales de ratón y células humanas, TOP2 con la proteína reguladora de la división celular Cdh1, de forma que una disminución en la actividad de Cdh1 aumenta los niveles de TOP2 en las células.

Este trabajo permite identificar la fórmula para incrementar los niveles de TOP2 en las células. El equipo investigador propone una nueva modalidad de tratamiento efectivo en tumores: la combinación de inhibidores de Cdh1 -entre los que se encuentra una sustancia llamada proTAME- con el etopósido.

“proTAME, que se encuentra en ensayos preclínicos para inhibir la división de las células tumorales,  podría aumentar la efectividad del etopósido en células cancerígenas, aquellas que más se dividen y que por lo tanto tienen una mayor dependencia de TOP2 para mantener la integridad del ADN”, indican los investigadores. 

Esta combinación de fármacos podría maximizar el efecto antitumoral del etopósido e implicaría una reducción de dosis y una disminución en la toxicidad.

Por otra parte, trabajos anteriores indican que Cdh1 está inactiva en algunos pacientes debido a diversas mutaciones oncogénicas. “Nuestros datos sugieren que una estratificación de los pacientes en base al estado de Cdh1 en el tumor podría mejorar el efecto del etóposido en el tratamiento de esos pacientes”.

El siguiente paso del equipo de Malumbres es estudiar este nuevo cóctel de fármacos en muestras de pacientes e investigar los tumores en los que esta nueva estrategia terapéutica podría ser más eficiente.

El proyecto ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea y la Comunidad de Madrid.