Descubren dos nuevos genes que modifican el riesgo de padecer cáncer de mama y ovario

• Crearán un test con las variantes genéticas que influyen en el cáncer
• El objetivo es identificar los genes asociados a un cáncer
• Es un trabajo liderado por el CNIO firmado por 55 centros de investigación 

Células con daño en el ADN (rojo) procedentes de una mujer portadora de mutaciones en genes BRCA

Un consorcio de investigación formado por 200 autores de 55 grupos de todo el mundo ha descubierto dos nuevos genes que modulan el riesgo a desarrollar cáncer de mama y de ovario de las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.

Estas mutaciones tienen un riesgo de entre el 43% y el 88% de desarrollar un cáncer de mama antes de los 70 años, por lo que tomar una decisión vital como someterse a una cirugía preventiva, no es sencillo cuando la horquilla del riesgo es tan amplia.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) lideran el trabajo que ha publicado PLOS Genetics y que contribuirá, en el futuro, a dar a cada mujer una información mucho más precisa sobre su riesgo personal, según ha revelado el CNIO en una nota.

Test de variantes genéticas

Según explica Ana Osorio, investigadora del Grupo de Genética Humana del CNIO y coordinadora de los participantes en el trabajo junto a Javier Benítez: “El objetivo es crear un test con todas las variantes genéticas que sabemos que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer, y a qué edad, de forma que podamos hacer un perfil personalizado para cada paciente”.

Hallar genes que modulan el riesgo de padecer cáncer de mama y ovario se encuadra dentro del esfuerzo internacional puesto en marcha por la comunidad científica para tratar de afinar mucho más la información que proporciona el genoma.

Los investigadores aspiran no solo a identificar los genes asociados a un cáncer, sino los elementos que hacen que un mismo gen defectuoso afecte de forma diferente a diferentes personas.

Defectos provocados por miles de mutaciones

En el caso de los genes BRCA1 y BRCA2, en concreto, sus defectos pueden estar causados por miles de mutaciones diferentes. Pero además, el efecto de estas mutaciones puede depender de otras variantes en el ADN contenido en otros genes, y que pueden referirse a una única letra química, una base -las famosas A, T, C o G- de entre las 3.000 millones que integran el genoma.

Estos rasgos, denominados SNP, de por sí no inactivan el gen ni son patológicos, pero su pequeña influencia sí puede ser importante cuando ya hay una mutación de alto riesgo.

Análisis de miles de muestras

Entender el genoma con ese grado de detalle exige un trabajo ingente. El peso de cada elemento modulador del riesgo es pequeño, así que se necesitan miles de muestras para que su efecto emerja en la estadística.

Para el trabajo que ahora se publica los investigadores se organizaron en 2006 en un consorcio llamado CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2), integrado por grupos de investigación de todo el mundo.

El CIMBA, con datos de más de 40.000 portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2, dispone de la mayor cantidad de muestras en las que estudiar la interacción de las mutaciones con los SNP.

Hasta ahora el CIMBA ha logrado asociar más de 25 SNP al riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario en las portadoras de mutaciones en BRCA1/2. El trabajo que lideran los investigadores del CNIO añade como mínimo dos más a la lista.

Para dar con ellos los autores han trabajado en dos fases: primero analizaron muestras de 1.787 portadoras españolas e italianas de mutaciones en BRCA1/2, y lograron acotar 36 SNP potencialmente interesantes.

Después investigaron la importancia de estos últimos en otras 23.463 muestras de CIMBA. Así han descubierto 11 SNP que inciden en el riesgo, en especial dos. Su influencia es pequeña -el más importante multiplica el riesgo por solo 1,12-, es decir un 12% sobre el riesgo basal.

Como explica Osorio, “el peso de estos SNP de por sí es muy pequeño, pero con los 27 ya descritos sí se puede incrementar o disminuir el riesgo individual de una mujer portadora de mutación”.

Búsqueda de genes 'con brújula'

Los SNP ahora descubiertos están en dos genes llamados NEIL2 y OGG1que los investigadores fueron a buscar justo donde los encontraron. 

Esta manera de proceder distingue a este trabajo de otros que buscan moduladores del riesgo de BRCA1/2 por fuerza bruta, es decir, analizando y comparando todo con todo.

Buscar 'con brújula' es una estrategia más eficaz, con ella los investigadores del CNIO validan una hipótesis sobre el funcionamiento de BRCA1/2. También dan pistas que podrían ser útiles para los tratamientos que se aplican ya hoy día.

La hipótesis les dijo dónde buscar: en los genes de una de las rutas de reparación del ADN. La célula cuenta con varias formas de reparar su ADN, y en una de ellas participan los genes BRCA1 y BRCA2 cuando son normales -sin mutaciones-. 

Si BRCA1 y BRCA2 no cumplen su tarea por defectuosos, entra en juego otra ruta de reparación; pero si ninguna de las dos funciona, la célula -cancerosa- muere. Así, los autores lanzaron la hipótesis de que en esta ruta alternativa de reparación podría haber SNP moduladores de riesgo.

La idea ha resultado correcta. NEIL2 y OGG1, los genes que albergan los dos SNP con más peso en el riesgo de desarrollar cáncer, intervienen en la iniciación del mecanismo de reparación alternativo a BRCA1/2. “Además son genes básicos en eliminar de la célula los productos tóxicos generados por el estrés oxidativo”, añade Benítez.

El resultado podría ser de interés clínico también. Uno de los tipos de fármacos eficaces contra el cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, llamados inhibidores de PARP, actúan precisamente inactivando la ruta de reparación alternativa. 

Así, los autores escriben en el trabajo: “Estos hallazgos podrían tener implicaciones no solo para determinar el riesgo, sino de cara al tratamiento de los portadores de mutaciones en BRCA1/2 con fármacos inhibidores de PARP”.