El CNIO crea un ratón que reproduce el síndrome Noonan, una enfermedad rara

• Noonan provoca una menor estatura y alteraciones cardiacas
• El ratón ayuda a determinar las alteraciones físicas asociadas
• La investigación abre el camino para desarrollar tratamientos

Los investigadores del CNIO, Alberto J. Schuhmacher e Isabel Hernández-Porras.

El síndrome Noonan es una enfermedad rara que padecen en España entre 20.000 y 40.000 personas y está caracterizado por patologías como menor estatura, alteraciones cardiacas, faciales y esqueléticas, estenosis pulmonar y mayor incidencia de trastornos hematológicos, principalmente leucemia mieloide juvenil, o leucemia infantil.

Desde el punto vista genético, este síndrome está asociado a mutaciones en 11 genes diferentes, entre ellos el gen K-Ras, que pertenece a la misma vía de señalización celular: la vía RAS/MAPK.

A pesar de que las mutaciones en el gen K-Ras no son las más frecuentes -afectan a entre un 2 y un 5% de los pacientes-, están asociadas a las manifestaciones más agresivas de la enfermedad.

El equipo del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha desarrollado un modelo de ratón que expresa la mutación de K-Ras más frecuente en los pacientes con síndrome Noonan y que reproduce sus rasgos más representativos.

Animales para avanzar en los tratamientos

“Dada la gran variedad de mutaciones que causan este síndrome, la importancia de estos modelos animales radica en que pueden ayudar a determinar las alteraciones físicas asociadas a cada una de ellas”, ha explicado Isabel Hernández-Porras, primera firmante del artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“Así, estos modelos permitirán desarrollar tratamientos específicos para cada una de las mutaciones y realizar un mejor seguimiento clínico de los pacientes”, ha señalado.

El estudio es fundamental para ampliar los conocimientos actuales del síndrome y abrir la posibilidad al desarrollo de tratamientos. “Hemos visto, al igual que otros grupos de investigación, que la gravedad o intensidad de cada una de las alteraciones está asociada no solo a la mutación a la que se atribuye el síndrome [en este caso en el gen K-Ras], sino a cambios en el resto del genoma”, afirma Hernández-Porras.

Estos modelos de ratón nos ayudarán a entender qué otras modificaciones tienen un efecto beneficioso o perjudicial en este síndrome, sobre las que dirigir futuros tratamientos”, ha subrayado.

Pruebas con un tratamiento prenatal

Los investigadores ya han probado un tratamiento preventivo con un inhibidor de MEK ya comercializado (un tipo de inhibidor de la transducción de señales), que aplicaron a los ratones con esta alteración genética en K-Ras desde su etapa embrionaria hasta el destete.

“Observamos que desaparecían todas las alteraciones relacionadas con el desarrollo: al término del tratamiento, el corazón, los rasgos faciales y el tamaño del ratón eran normales”, afirma Hernández-Porras.

“Sin embargo, la leucemia, que suele manifestarse en un 10 % de los pacientes Noonan, permanecía. Creemos que podría haber otras rutas que influyen en su aparición y desarrollo”, ha indicado.

Por su parte, Alberto J. Schuhmacher, investigador participante en el estudio, cree que "en los próximos años podría hacerse un diagnóstico prenatal similar al que se realiza para el síndrome de Down".

En este sentido, propone secuenciar el genoma del feto mediante análisis de células extraídas del líquido amniótico o del ADN fetal presente en la sangre materna.

"Cuando estos modelos de ratón nos hayan hecho avanzar en el conocimiento de estas enfermedades y desarrollar fármacos más precisos, se podrían tratar defectos embrionarios sin perjudicar la salud de la madre o del feto”, pronostica.

Importancia de un diagnóstico adecuado

Este modelo también confirma que las distintas mutaciones dan lugar a síndromes similares en apariencia, por lo que los investigadores advierten de la necesidad de dejar de clasificarlos en función de los rasgos físicos observados, lo que en ocasiones lleva a diagnósticos equivocados.

“Es necesario hacer clasificaciones basadas en secuenciación genética, para que en el futuro pueda aplicarse a cada paciente el tratamiento más adecuado a su caso”, concluye Schuhmacher.

​Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con los grupos de investigación de Xosé R. Bustelo en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca; Manuel Desco en el Instituto de Investigación Sanitaria de Gregorio Marañón y Christopher Heeschen en el CNIO.

El estudio ha sido financiado por la Fundación Ramón Areces, el European Research Council y el FIS del Instituto de Salud Carlos III.