Desarrollan un fármaco que reduce la obesidad en ratones y monos

• Es un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
• Han creado un fármaco que reduce el peso corporal
• De momento lo han probado con éxito con ratones y monos

Desarrollan un fármaco que reduce la obesidad en ratones y monos

La inhibición de una enzima conocida como PI3K a través de fármacos reduce el peso corporal y las manifestaciones de la diabetes y la esteatosis hepática (hígado graso) sin efectos secundarios ni toxicidad.

Así lo han demostrado investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en pruebas realizadas con ratones y monos obesos y han desarrollado su propio inhibidor experimental, el fármaco CNIO-­PI3Ki, que está siendo estudiado en combinación con otros compuestos para tratar el cáncer.

El trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, es una colaboración entre el CNIO, el U.S. National Institute on Aging (EE. UU.), con participación de un grupo de investigación de la Universidad de Santiago de Compostela.

Buscando inhibir la enzima

La enzima PI3K (fosfatidilinositol-­3-­quinasa) regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares (anabolismo) y el gasto de nutrientes (catabolismo) que ocurre en las células.

En concreto, la enzima favorece el anabolismo celular, un proceso que puede inducir el crecimiento y multiplicación celular, y que en última instancia puede favorecer el cáncer.

Vídeo explicativo del tratamiento antiobesidad. Fuente: CNIO

Por esta razón, los científicos que trabajan en cáncer han estado persiguiendo desde hace tiempo inhibidores farmacológicos de PI3K. Para entender cómo afectaría al equilibrio entre el consumo y almacenamiento de nutrientes a nivel de organismo, el equipo del CNIO decidió estudiar los efectos de este inhibidor sobre el metabolismo.

"En estudios previos nuestros, habíamos visto que una de las funciones fisiológicas normales de la enzima PI3K es fomentar el almacenamiento de nutrientes", ha contado Ana Ortega-Molina, del Memorial Sloan-Kettering de Nueva York..

La investigadora ha explicado: "Esto nos pareció muy interesante porque precisamente este tipo de manipulación, la regulación del equilibrio entre almacenamiento y gasto de nutrientes, es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad".

Estudios en ratones y monos

Para probar este efecto sobre el metabolismo, los científicos del CNIO administraron durante cinco meses pequeñas dosis del inhibidor CNIO- PI3Ki a ratones obesos alimentados a base de una dieta rica en grasas.

Durante los primeros 50 días, los animales obsesos perdieron un 20% de su peso y en ese punto estabilizaron su peso corporal. El tratamiento se mantuvo durante cinco meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable, mientras seguían alimentándose de la dieta rica en grasas.

También mejoraron sus síntomas fisiológicos de diabetes (glucemia) y esteatosis hepática (hígado graso).

“En obesidad no se puede estar perdiendo peso constantemente, esto sería muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes, para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya más gasto y menos almacenamiento”, explica Elena López- Guadamillas, del CNIO.

Este estudio demostró también la ausencia de efectos secundarios del fármaco y que no tiene efectos irreversibles sobre el metabolismo, algo que es también deseable por su posible uso futuro como tratamiento en humanos.

En animales no obesos alimentados con dieta estándar la administración del fármaco no produjo ningún efecto, lo cual es otra garantía de seguridad. “Esto pone de manifiesto que la actividad de la enzima PI3K solo es relevante cuando hay un exceso de nutrientes, es decir, una dieta hipercalórica o grasa”, añade López-Guadamillas.

En colaboración con los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, los científicos del CNIO probaron el compuesto CNIO- PI3Ki en monos obesos (macacos).

Para asegurar unos márgenes de seguridad más altos, la dosis administrada fue muy baja. Aún así, el tratamiento diario de estos animales obesos durante tres meses disminuyó la cantidad total de tejido graso en un 7,5% y mejoró los síntomas de diabetes.

Futuros ensayos clínicos en humanos

“El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Muchos tratamientos prometedores en animales luego resultan no ser eficaces en humanos o aparecen toxicidades que no se habían observado en los animales. Pero obviamente, a pesar de las incertidumbres, hay que intentarlo”, ha afirmado Manuel Serrano, director del estudio.

“Los ensayos clínicos requieren inversiones enormes y se realizan con el ánimo de llegar a comercializar un tratamiento. Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmacéutica interesada en la realización de ensayos clínicos con CNIO-PI3Ki para tratar la obesidad y el síndrome metabólico en humanos”, puntualiza Serrano.

El trabajo realizado en el CNIO ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación Botín y el Banco Santander, la Fundación Ramón Areces y la Fundación AXA.

Los estudios desarrollados en el NIA forman parte del Intramural Research Program del U.S. National Institute on Aging, National Institutes of Health. La contribución de la Universidad de Santiago de Compostela ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC Starting Grant) y la Xunta de Galicia.

Efectos secundarios y seguridad

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes del conjunto de enfermedades graves que constituyen el síndrome metabólico.

Se han descubierto muchos agentes farmacológicos que inducen la pérdida de peso, pero muy a menudo con efectos tóxicos inaceptables, en parte debido a que actúan en los centros cerebrales que controlan el apetito.

En este sentido, el fármaco desarrollado por el CNIO parece ser excepcional pues, al menos en modelos animales, no se han detectado este tipo de efectos, incluso después del tratamiento a largo plazo (cinco meses en ratones, tres meses en monos).

Las características de seguridad que se han demostrado en ratones:

• Selectivo: CNIO-PI3Ki solo produce pérdida de peso en ratones bajo un exceso nutricional, no en ratones que comen una dieta normal equilibrada. Esto indica que PI3K es importante para el almacenamiento de nutrientes cuando la ingesta de comida es excesiva, pero no es tan importante cuando es normal.
  La pérdida de peso en los ratones se debe exclusivamente a una pérdida de tejido graso, no existe pérdida en otros tejidos como masa hepática, muscular u ósea.
• No hay efectos sobre el cerebro: CNIO-PI3Ki no cruza la barrera hematoencefálica.
• No hay efectos en el hipotálamo: El hipotálamo es una estructura especializada del encéfalo que es excepcional porque carece de la barrera hematoencefálica (la estructura encargada de regular el paso de sustancias desde la sangre al sistema nervioso central) y controla muchos procesos metabólicos, incluyendo el apetito y la saciedad. En ratones no se han detectado efectos sobre los principales neuropéptidos producidos por el hipotálamo relacionados con el apetito y la saciedad. Estos últimos estudios se han hecho en colaboración con el grupo de investigación dirigido por Miguel López en la Universidad de Santiago de Compostela.
• Funciona durante un largo plazo: Los efectos del CNIO-PI3Ki se mantienen durante al menos cinco meses de tratamiento en ratones, lo cual sugiere que no se desarrollan mecanismos de resistencia. Esto es muy importante, dado que es un problema común en otros compuestos que afectan el metabolismo.
• Reversibilidad: Los efectos de CNIO-PI3Ki fueron reversibles, es decir, cuando se interrumpió el tratamiento y se mantuvo la dieta rica en grasa, los ratones volvieron a aumentar de peso. Esto indica que CNIO-PI3Ki no está produciendo cambios irreversibles.