Demuestran que los telómeros cortos y los daños ambientales causan fibrosis pulmonar idiopática

• Científicos del CNIO han descubierto la causa de la fibrosis pulmonar
• Agresiones como fumar, la polución o la radiación provocan fibrosis
• Por primera vez se ha relacionado el acortamiento de los telómeros a esta enfermedad

Los investigadores que han participado en el estudio, Juan M. Povedano, Paula Martínez y María Blasco.

El desgaste de los telómeros, unas estructuras que se encuentran en el final de los cromosomas y que evitan que estos 'se deshilachen', es causa de enfermedades como la hepatitis, el cáncer de hígado o la cirrosis.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han demostrado que la combinación del acortamiento de los telómeros y las agresiones ambientales desencadena fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad en la que el tejido del pulmón va desarrollando cicatrices que lo vuelven rígido y dificultan la respiración.

Y es que cuando los telómeros se vuelven muy cortos la célula lo interpreta como un daño irreparable y deja de dividirse.

También han demostrado que una disfunción en los telómeros es suficiente para desencadenar la fibrosis pulmonar en ausencia de otros daños. En este caso, la enfermedad surgió aunque no se hubiera producido un acortamiento de los telómeros.

Es la primera vez que se establece una relación entre este tipo de fibrosis y los telómeros. El hallazgo abre nuevas vías a desarrollar terapias en una enfermedad que, hoy por hoy, no tiene tratamiento efectivo.

El trabajo, que se publica este jueves en la revista Cell Reports, es fruto del trabajo de Juan M. Povedano y Paula Martínez, del grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO liderado por Maria Blasco, así como Investigadores de la Unidad de Imagen Molecular del CNIO y de la Universidad Complutense de Madrid.

"Estamos entusiasmados con estos resultados. Hemos hecho algo que no se había logrado hasta la fecha: generar modelos de ratón para fibrosis pulmonar provocada por telómeros disfuncionales", ha comentado Blasco.

En búsqueda de las causas de la fibrosis

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), que afecta a unas 8.000 personas en España, provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria y puede ser letal en pocos años, ha informado el CNIO en una nota.

Por un lado se sabía que la exposición a agresiones ambientales, como la radiación, fumar o la polución, aumenta mucho el riesgo de padecer fibrosis. Aparte, es una de las enfermedades más frecuentes entre quienes tienen mutaciones en los genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros.

Muestras de pulmón de ratón en las que se observan fibras de colágeno que generan fibrosis pulmonar. CNIO

En busca de una relación causa-efecto, los investigadores del CNIO crearon un ratón sin una proteína esencial para construir los telómeros en una población de células específica -llamadas células alveolares de tipo II- que es indispensable para regenerar el tejido pulmonar.

El resultado no dejó lugar a dudas: la mayoría de los animales desarrollaron fibrosis pulmonar progresiva y letal. Los investigadores comprobaron que la falta de telómeros es letal para las células alveolares de tipo II e interpretaron que sin estas células el epitelio pulmonar no puede regenerarse y por tanto reparar daños causados por tóxicos ambientales.

Según ha afirmado Paula Martínez: “Hemos visto un daño telomérico agudo es suficiente para desencadenar fibrosis pulmonar, incluso en ausencia de daños ambientales”.

Investigación centrada en los telómeros

Los investigadores desarrollaron un modelo animal que combina el acortamiento prematuro de los telómeros debido a la deficiencia de telomerasa con daños ambientales.

Como agente causante de daño recurrieron a la bleomicina, un fármaco que daña el material genético de la célula y frena la división celular a dosis altas, pero que a las dosis bajas usadas por los autores, no es suficiente para producir fibrosis pulmonar en los ratones normales.

Comprobaron así que el acortamiento de los telómeros no basta de por sí para generar la fibrosis, como tampoco, por lo general, la bleomicina a las bajas dosis usadas, pero ambos factores juntos sí desencadenan la enfermedad.

“Estos hallazgos están a favor de un modelo en el que un daño persistente derivado de telómeros cortos o disfuncionales se suma a pequeños daños celulares adicionales y desencadena la fibrosis pulmonar”, dice Povedano.

Los nuevos modelos animales son esenciales para ensayar “estrategias terapéuticas basadas en la activación de la telomerasa [la enzima que repara los telómeros]”, concluye el trabajo en Cell Reports.

Vínculo con el envejecimiento

Las nuevas evidencias, que ponen el foco en los telómeros, encajan bien con el hecho de que la fibrosis pulmonar idiopática solo se da en mayores de 50 años, porque es precisamente en los telómeros donde se manifiesta uno de los principales síntomas celulares del envejecimiento.

Los telómeros se hacen más cortos cada vez que la célula se divide; a más edad del organismo, más divisiones y más acortamiento de estas estructuras.

Blasco considera que entender los mecanismos moleculares por los que se produce el envejecimiento, como es el acortamiento de los telómeros, les ha permitido generar modelos animales que reproducen fielmente enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática.

"Ya nos está ayudando a probar terapias que esperamos sean efectivas y que están basadas en el rejuvenecimiento de los telómeros mediante la activación del enzima telomerasa”, ha manifestado.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.