Descubierto uno de los mecanismos que genera resistencia a la quimioterapia

• Se trata de una proteína incrementada en las células cancerosas, la CDC25A
• Para hallarlo, los investigadores trabajaron con inhibidores de la quinasa ATR
• El descubrimiento trata de anticiparse a posibles resistencias al tratamiento

La evolución de la resistencia a la quimioterapia es una de las mayores causas de fracaso en los tratamientos con fármacos oncológicos.

La evolución de la resistencia a la quimioterapia es una de las mayores causas de fracaso en los tratamientos oncológicos y, por tanto uno de los campos de estudio que más interesan y preocupan a los expertos en investigación oncológica.

Ahora, un estudio dirigido por el jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Óscar Fernández-Capetillo, ha identificado un nuevo factor que resulta determinante en la resistencia a la quimioterapia: una proteína incrementada en las células cancerosas, la CDC25A.

El hallazgo, que se ha publicado en la revista Molecular Cell, abre la puerta a nuevas terapias más eficaces y a predecir aquellos pacientes en los que funcionarán mejor.

Célula tumoral tratada con los inhibidores de ATR desarrollados en el CNIO. EFE

El objetivo de muchos de los agentes usados en quimioterapia es destruir el ADN de las células cancerosas. En este estudio, los investigadores del CNIO han tomado como diana una proteína responsable de reparar el genoma, la quinasa ATR, que "está presente en todas las células, tanto en las sanas como en las cancerosas, pero en las tumorales su función es aún más vital porque su genoma está altamente fragmentado y necesita ser reparado frecuentemente para no morir", dice Fernández-Capetillo.

Inhabilitar a este guardián del genoma en una célula tumoral es una catástrofe para ella, añade, "es como matar al bombero en medio de un incendio forestal", lo que explica por qué este tratamiento es más tóxico para los tumores y no tanto para los tejidos sanos.

Durante el estudio, los científicos han intentado anticiparse a posibles resistencias al tratamiento que puedan surgir.

Tecnología de alternación del genoma

Para identificar posibles mutaciones que puedan convertir a las células en resistentes a inhibidores de ATR, los investigadores usaron la tecnología de alteración del genoma CRISPR, una herramienta que permite "cortar" y "pegar" fragmentos del genoma humano y que le valió el Premio Princesa de Asturias a sus creadoras, las bioquímicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.

Usando esta tecnología, crearon una colección de células en la que cada una tenía mutado un gen distinto. Al someter a las células a la inhibición de ATR se pudieron aislar algunas resistentes al tratamiento y posteriormente identificar la mutación que portaban.

Se demostró que células con mutaciones en el gen CDC25A sobrevivían. "CDC25A es una proteína que suele estar altamente expresada en tumores", explica Fernández-Capetillo.

"El presente trabajo sugiere que una manera de identificar pacientes que respondan mejor al tratamiento es determinar aquellos en los cuales los niveles de esta proteína en el tumor son mayores", agrega. Además de encontrar una mutación que vuelve a las células resistentes al tratamiento, los investigadores identificaron también un tratamiento que era capaz de eliminar a las células resistentes.

Los derechos para desarrollar los fármacos basados en inhibidores de la proteína quinasa ATR desarrollados en el CNIO los tiene la empresa Merck, con la que el Centro llegó a un acuerdo en 2013 a cambio de unos ingresos potenciales de 19 millones de euros.