Científicos del CNIO descubren una proteína esencial para el proceso celular de copia del ADN

• Sin la proteína POLD3 las células no se dividen y mueren
• El estudio pone en duda el uso de POLD3 como diana terapéutica para tratar el cáncer
• Desbanca la hipótesis de su importancia para las células tumorales pero no para las sanas

Una molécula de ADN.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto el papel esencial de la proteína POLD3, sugerida recientemente como diana para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer, en el proceso de copia del ADN al que se someten las células cuando se dividen para reparar daños en los tejidos.

En concreto, según los hallazgos publicados en la revista Molecular Cell, han visto que sin esta proteína las células no se dividen y mueren, limitando incluso la progresión del desarrollo embrionario y el nacimiento de un nuevo organismo.

El trabajo desbanca la hipótesis desatada en los últimos años de que POLD3 podría ser importante para las células tumorales pero no para las sanas, lo que había despertado el interés de científicos de todo el mundo pensando en que, si un fármaco era capaz de bloquearla, podría erradicar el tumor con pocos efectos secundarios para los pacientes.

Hasta la fecha solamente se habían hecho experimentos in vitro sin estudiar directamente los efectos de la proteína sobre un organismo vivo. En este caso, los autores del trabajo generaron ratones a los que se les había eliminado completamente el gen POLD3 por ingeniería genética, lo que reveló el papel fundamental de esta proteína para la replicación de cualquier célula.

En la duplicación del genoma, o replicación, participan un cortejo de varias decenas de proteínas, de las que unas abren la doble hélice, otras la copian o la reparan, asegurando que la información genética de la célula madre se transfiera de la forma más fiel posible a las células hijas y sin aberraciones que puedan comprometer la viabilidad del ser vivo.

Eliminar la proteína en animales adultos provoca su fallecimiento

El control de la replicación utiliza mecanismos redundantes, como la pérdida de una de las dos copias de los genes que generan estas proteínas. Por lo tanto, la reducción a la mitad de las proteínas es, con frecuencia, compensada por la copia restante o por otras proteínas del mismo complejo de replicación.

Sin embargo, esto no sucede con la proteína POLD3, ya que la pérdida de una sola copia del gen es suficiente para reducir la capacidad de división de las células durante el desarrollo embrionario de los ratones, lo que hace que incluso algunos de los ratones heterocigotos (carentes de una de las dos copias del gen) no lleguen a nacer o mueran en el primer mes de vida.

Además, la eliminación completa de la proteína ya en animales adultos provoca su fallecimiento al cabo de unos pocos días. "Esto nos dice que POLD3 es una proteína absolutamente esencial para la replicación del genoma", asegura Matilde Murga, primera autora del trabajo.

POLD3 fue identificada como parte del complejo de la ADN Polimerasa, encargada de hacer la copia de la molécula del ADN. Sin embargo, hace dos años un trabajo sugería que su papel no era esencial para la copia del material genético, sino para un tipo de reparación del ADN conocido como Replicación de Ruptura Inducida (BIR, por sus siglas en inglés) muy importante para la supervivencia de las células cancerosas.

Aunque el presente trabajo no descarta que POLD3 pueda intervenir en la reparación del ADN, pone de manifiesto que además de esta función, juega otra indispensable para la división celular. "Si se quiere revisitar el potencial de POLD3 como diana antitumoral, habría que identificar modos de inhibir su función en la reparación del ADN sin afectar a la replicación", sostiene Oscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro y quien ha dirigido la investigación