Hallan nuevas alteraciones genéticas del autismo en una parte hasta ahora poco explorada del genoma

• Un macroestudio indaga en el mal llamado genoma basura para buscar mutaciones
• Las alteraciones halladas están en el 11% de los pacientes, frente al 2% anterior
• También se ha descubierto que se heredan principalmente por vía paterna

Un macroestudio ha analizado la parte menos conocida del genoma para buscar alteraciones relacionadas con el autismo.

Un macroestudio genético realizado con más de 2.500 familias afectadas por el autismo ha permitido determinar que la parte más desconocida del genoma humano, el mal llamado genoma basura, está implicada en el origen y en la transmisión de este trastorno, así como que las alteraciones que se producen en ella se heredan principalmente por vía paterna.

El estudio, publicado este jueves en la revista Science, ha sido liderado por Jonathan Sebat, del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de California San Diego, y cuenta con la participación, entre otros, de Craig Venter -pionero de la secuenciación del genoma humano- y cuatro centros españoles: la Universidad Pompeu Fabra, la Universidad de Barcelona, y los hospitales San Joan de Déu, y el hospital Universitario Mútua de Terrassa, ambos de Barcelona.

El trabajo, resultado de una compleja colaboración internacional multidisciplinar, parte del análisis del genoma completo de unas 3.000 personas de cerca de un millar de familias con al menos un miembro afectado por el Trastorno del Espectro Autista (TEA), junto a sus padres y hermanos, y sus resultados se han validado con unas 1.700 familias adicionales.

"El objetivo del trabajo es contribuir a completar el paisaje genético del autismo", porque este trastorno, con un componente genético superior al 70 %, es de "gran complejidad", ha explicado Bru Cormand, investigador de la Universidad de Barcelona, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y coautor del estudio.

Rebuscar en el genoma basura

Y es que, aunque en la última década se han identificado al menos un centenar de genes que causan TEA, "ninguno de ellos explica más de un 1% de los casos", por lo que tiene que haber otras alteraciones aún desconocidas del material genético que conduzcan a este trastorno.

Uno de los aspectos más relevantes del trabajo es precisamente cómo se ha hecho la investigación. Hasta hace poco, las técnicas de secuenciación masiva no ofrecían un mapa detallado de todo el genoma: solo permitían ver el exoma, esto es, la fracción del genoma que codifica para proteínas, que son una mínima parte del mismo, apenas el 1 % del ADN.

Sin embargo, este trabajo se ha llevado a cabo con la técnica de Whole-Genome Sequencing (WGS), que permite explorar el resto del genoma, la parte más desconocida, el mal llamado genoma basura que "sabemos que está ahí, pero del que no conocemos bien su función", detalla Roser Corominas, científica de la Pompeu Fabra y también coautora del estudio.

Hasta ahora, casi todas las investigaciones se han centrado en mutaciones puntuales del exoma pero este trabajo ha analizado alteraciones producidas en otras regiones del genoma y en las que cambios en regiones intergénicas (como algunas pequeñas duplicaciones o pérdidas de material genético) tienen repercusiones en muchos otros segmentos del genoma, porque afectan a elementos que regulan la expresión de los genes, detallan los investigadores.

Sesgo de transmisión en el sexo

De entrada, el estudio -realizado en una fase inicial con un millar de familias y otra posterior de validación de los resultados- ha determinado que estas alteraciones o variantes estructurales que afectan a segmentos largos del genoma están presentes en cerca del 11 % de los pacientes, cuando hasta ahora se consideraban responsables de menos del 2 % de los casos. "Es un paso importante", subraya Cormand.

Pero, además, el estudio ha detectado un importante sesgo de sexo en la transmisión de esas alteraciones. "El sexo es importante en los TEA porque la proporción de afectados es de cuatro niños por cada niña. Tiene que haber algo que lo explique" y, aunque "todavía no está claro, ahora hemos visto que cuando las alteraciones afectan directamente a genes son transmitidas predominantemente por la madre, mientras que cuando afectan a regiones que regulan la función de los genes, vienen predominantemente del padre", asegura el investigador catalán.

El hallazgo ha sido toda una "sorpresa" porque hasta el momento se pensaba que las variantes que se heredaban y conferían susceptibilidad al autismo procedían principalmente de la vía materna pero "ahora hemos visto que no siempre es así y que la transmisión de estas variantes estructurales en estas regiones reguladoras vienen del padre", agrega Corominas.

"El trabajo es relevante porque nos ha permitido analizar la parte más desconocida del genoma e identificar variantes que hasta ahora no se habían visto y descubrir además que hay una parte del riesgo genético de padecer TEA que se hereda y que viene predominantemente del padre, lo que nos demuestra que la herencia del autismo es más compleja de lo que se pensaba", concluye Corominas.