Genes exclusivos del ser humano pudieron influir en el gran tamaño de su cerebro

• Son tres casi idénticos que aparecieron hace entre 3 y 4 millones de años
• Coincidió con un aumento enorme del cerebro de los antepasados humanos
• Así se desprende de un estudio realizado por científicos estadounidenses

La evolución del cerebro humano se ha caracterizado por un aumento constante en la encefalización, o la relación del cerebro con el tamaño corporal.

Un conjunto de tres genes casi idénticos que se encuentran solo en humanos parece jugar un papel crítico en el desarrollo de los cerebros grandes, según revela un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz, en Estados Unidos.

Los genes aparecieron hace entre tres y cuatro millones de años, justo antes del periodo en que los fósiles muestran un enorme aumento en el tamaño del cerebro de los antepasados humanos. En los humanos modernos, los genes están involucrados en defectos genéticos asociados con trastornos neurológicos.

Publicado en la revista Cell, el estudio representa más de cinco años de trabajo para caracterizar los genes, su papel en el desarrollo neurológico y sus orígenes evolutivos. Pertenecen a una antigua familia de genes conocidos como genes Notch, descubiertos por primera vez en las moscas de la fruta y bautizados así por un defecto genético que causa alas mellada o con muescas ("notched", en inglés).

"Es una familia de genes que se remonta cientos de millones de años en la historia de la evolución y se sabe que desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario. Descubrir que los humanos tienen un nuevo miembro de esta familia involucrado en el desarrollo del cerebro es extremadamente emocionante", dice el autor principal David Haussler, profesor de Ingeniería Biomolecular y director científico del Instituto de Genómica UC Santa Cruz.

El sitio de los genes en el largo brazo del cromosoma 1 está involucrado en defectos genéticos en los que grandes segmentos de ADN están duplicados o eliminados, lo que lleva a trastornos neurológicos conocidos colectivamente como síndrome de deleción/duplicación 1q21.1. Las deleciones a menudo se asocian con microcefalia (tamaño anormalmente pequeño de la cabeza) y autismo, mientras que las duplicaciones a menudo se vinculan con macrocefalia (tamaño anormalmente grande de la cabeza) y esquizofrenia.

Ancestro común de humanos, chimpancés y gorilas

Los nuevos genes Notch específicos de humanos se derivaron de NOTCH2, uno de los cuatro genes Notch de mamífero previamente conocidos, a través de un evento de duplicación que insertó una copia parcial adicional de NOTCH2 en el genoma. Esto sucedió en una antigua especie de simio que fue un ancestro común de los humanos, los chimpancés y los gorilas.

El duplicado parcial era un "pseudogén" no funcional, cuyas versiones todavía se encuentran en genomas de chimpancés y gorilas. En el linaje humano, sin embargo, este pseudogén fue "revivido" cuando se copió ADN de NOTCH2 adicional en su lugar, creando un gen funcional. Este nuevo gen se duplicó varias veces más, llevando a cuatro genes relacionados, llamados genes NOTCH2NL, que se encuentran solo en humanos.

Uno de los cuatro genes NOTCH2NL parece ser un pseudogén no funcional, pero los otros tres (NOTCH2NLA, NOTCH2NLB y NOTCH2NLC) son genes activos que dirigen la producción de versiones truncadas de la proteína NOTCH2 original. Las proteínas Notch están involucradas en la señalización entre y dentro de las células. En muchos casos, la vía de señalización de Notch regula la diferenciación de las células madre en órganos en desarrollo en todo el cuerpo, indicando a las células madre cuándo convertirse, por ejemplo, en células cardiacas maduras o neuronas.

Sistema nervioso en desarrollo

"Ya se sabía que la señalización de Notch era importante en el sistema nervioso en desarrollo", apunta la autora principal Sofie Salama, investigadora científica de UC Santa Cruz. "NOTCH2NL parece amplificar la señalización de Notch, lo que conduce a una mayor proliferación de células madre neuronales y retraso en la maduración neural", añade.

Los genes NOTCH2NL son especialmente activos en el conjunto de células madre neurales que se cree que generan la mayoría de las neuronas corticales. Al retrasar su maduración, los genes permiten un mayor conjunto de estas células madre (llamado "neuroglia radial") para acumularse en el cerebro en desarrollo, lo que finalmente conduce a un mayor número de neuronas maduras en la neocorteza (la capa externa del cerebro en mamíferos; en los seres humanos, alberga funciones cognitivas superiores, como el lenguaje y el razonamiento).

Este retraso en el desarrollo de las neuronas corticales se ajusta a un patrón de maduración tardía característica del desarrollo humano, afirma Haussler. "Una de nuestras características más distintivas es el cerebro más grande y retraso en el desarrollo cerebral, y ahora estamos viendo mecanismos moleculares que apoyan esta tendencia evolutiva incluso en una etapa muy temprana del desarrollo cerebral", explica.

Salama señala que los nuevos genes son solo uno de muchos factores que contribuyen al desarrollo cortical en humanos. "NOTCH2NL no actúa en el vacío, pero surgió en un momento provocativo de la evolución humana y está ligado con trastornos del desarrollo neuronal. Esa combinación lo hace especialmente interesante", afirma esta experta.

Los errores de copia de ADN que crearon los genes NOTCH2NL en primer lugar son el mismo tipo de errores que causan el síndorme de deleción/duplicación de 1q21.1. Estos errores tienden a ocurrir en lugares en los cromosomas donde hay tramos largos de secuencias de ADN casi idénticas.

Error en el proceso de replicación

"Estos largos segmentos de ADN que son casi idénticos pueden confundir la maquinaria de replicación y causar inestabilidad en el genoma -subraya Haussler-. Es posible que hayamos obtenido nuestros cerebros más grandes en parte a través de la duplicación de estos genes, pero a expensas de una mayor inestabilidad en esa región del cromosoma 1, lo que nos hace susceptibles al síndrome de deleción/duplicación".

Extensiones largas de ADN repetitivo también presentan desafíos para las tecnologías de secuenciación de ADN. De hecho, la ubicación de NOTCH2NL en el genoma de referencia humano no era precisa cuando el equipo de Haussler comenzó a investigarlo.

"Cuando miramos el genoma de referencia para ver dónde estaba NOTCH2NL, encontramos que estaba cerca del área involucrada en el síndrome 1q21. 1, pero no era parte de la región que se eliminó o duplicó -dice Haussler-. Esto explica por qué el gen no fue visto antes por los genetistas que estudian el síndrome".

Después de verificar otros datos del genoma y ponerse en contacto con el equipo que trabaja en la siguiente iteración del genoma de referencia, Haussler encontró que NOTCH2NL está ubicado en el intervalo donde ocurren los defectos. El nuevo genoma de referencia (la versión 38, publicada en 2013) también muestra las copias adicionales del gen.

El equipo de Haussler posteriormente demostró que las duplicaciones o deleciones en el síndrome producen un aumento o una disminución (respectivamente) en el número de copias de los genes NOTCH2NL en el genoma de la persona afectada. Otros genes también se duplican o eliminan y pueden estar involucrados en el síndrome.

Curiosamente, estos cambios genéticos no siempre dan como resultado trastornos neurológicos. En alrededor del 20% al 50% de los niños afectados, el síndrome es el resultado de un nuevo error genético, pero en muchos casos uno de los padres también presenta el defecto genético, sin mostrar síntomas aparentes. Según Haussler, esto no es poco común en enfermedades genéticas y subraya la importancia de múltiples factores en el desarrollo de la enfermedad.