El primer empleo de Smith fue de bailarina en la compañía Moses Stokes en un espectáculo en el que también trabajaba la gran cantante Ma Rainey. Ma Rainey ayudó mucho a Bessie a desenvolverse en sus comienzos. En 1912, su hermano Clarence le consiguió su primer contrato como profesional. Bessie Smith comenzó con su propio espectáculo en 1913 y en 1920 había conseguido ganar una reputación en el sur y a lo largo de todo el litoral este de Estados Unidos.
En 1923 tiene un gran éxito con sus grabaciones de blues y firmó con la Columbia. Su primera grabación fue “Down Hearted Blues” que fue un éxito rotundo. Ese mismo año de 1923 graba también Jailhouse Blues, un disco que los expertos señalan como “la aparición del blues clásico".
Bessie Smith llegó a ser la actriz negra mejor pagada de su tiempo. Realizó grabaciones junto a los artistas más importantes del momento, como Armstrong, Joe Smith o James P. Johnson. Con Louis Armstrong grabó el tema "St. Louis Blues", que fue un éxito arroyador.
La carrera de Smith fue breve debido a La Gran Depresión que paralizó la economía y a que el Blues se pasó de moda por el nacimiento del vodevil, y por supuesto a que Bessie cayó en la depresión y el alcohol.
Tuvo aventuras amorosas con mujeres como la corista Lillian Simpson y existieron insistentes rumores sobre que su relación con Ma Rainey excedía de la amistad
El 26 de septiembre de 1937 sufrió un grave accidente de coche mientras viajaba a un concierto en Misisipi.. La llevaron al Afro-Hospital de Clarksdale, donde tuvieron que amputarle el brazo. Ya no volvió a recuperar el sentido y murió esa misma mañana.
Ma Rainey tuvo que pagar su lápida.
