Luz y oxigeno para curar

• Para tratar algunos tipos de cáncer, los químicos han sabido conjugar el poder de un fármaco con el de la luz y la fuerza destructora del oxígeno activo.
• Santi Nonell, químico y apasionado de las moléculas y la luz, nos descubre los secretos de la novedosa terapia fotodinámica.
• Sus aplicaciones irán muy probablemente en aumento a medida que se consiga dominar esa potente energía que es la luz.

Redes - Luz oxígeno para curar

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• Entrevista de Eduard Punset con Santi Nonell, químico, investigador del Instituto Químico de Sarriá. Barcelona, 3 de febrero de 2011.

La fotoquímica es la quintaesencia de dos mundos:el de las moléculas y el de la luz, los pilares básicos del Universo

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Santi Nonell

Eduard Punset:

Estamos en el Instituto Químico de Sarrià, en Barcelona esta vez, que trabaja en conjunción con la Universidad de Harvard en, bueno, se lo explicaremos a lo largo del programa, pero lo llaman la terapia fotodinámica. Y a mí lo que me ilusiona de lo que estáis haciendo Santi, es que entroncáis con un hecho milenario, vamos de miles de millones de años. Yo siempre me he preguntado cómo es posible que una cianobacterias hace dos mil trescientos millones de años descubrieran la manera de vivir del cuento, vamos, de vivir de la energía que sacaban del sol, y las plantas es lo que hacen. Me gustaría que aprovecháramos esta hermosa oportunidad que tenemos de que le explicaras a nuestra audiencia un poco, las diferencias entre la fotosíntesis, lo que las cianobacterias hicieron, descubrieron, la fotosíntesis artificial, que tú la has estudiado y practicado en Arizona, creo, luego me corriges, y luego la terapia fotodinámica. ¿Cuáles son las diferencias? ¿Por qué no me puedo confundir entre una cosa y otra?

Santi Nonell:

Ah, a ver, fotosíntesis natural nace de un problema que yo creo que es idéntico al que tenemos ahora, y es la escasez de recursos, de nutrientes en ese mar primitivo donde vivían los primeros organismos. En algún momento los organismos piensan o encuentran que una solución a la escasez es aprovechar una fuente de energía distinta de los nutrientes que podían tener cerca y obviamente la fuente más cercana es el Sol. Así que el gran invento de la historia es la fotosíntesis, que en esencia lo que hace es almacenar la energía del sol en lo que llamaríamos productos químicos de alta tecnología, hidratos de carbono, para ser utilizados en el momento en que la célula lo requiera para reproducirse, para moverse, para hacer su actividad, ¿no?

“La fotosíntesis natural nace de la escasez de recursos“

Eduard Punset:

¿Y eso lo hacen las cianobacterias, descubren una manera de almacenar, porque, si entiendo bien, el gran problema que tenéis ahora, es que no hay manera de almacenar esta energía que podríais sacar del sol?

Santi Nonell:

El problema es más complejo. Yo creo que en primer lugar, comprendemos lo que hacen los organismos fotosintéticos. Pero lo que no conocemos aún es cómo hacer el mismo proceso, con la misma eficiencia, problema número uno, y en segundo lugar conseguir que los dispositivos artificiales sean igual de fotoestables, o sea, duren en el tiempo más o tanto como un organismo natural. Luego esta el problema añadido de que esto es una energía muy difusa, es decir, los vatios por metro cuadrado pues son pocos, por tanto concentrar esta energía va a ser complejo, distribuir esta energía va a tener su coste.

Tratar un cáncer con luz

Eduard Punset:

Oye, cuéntame ahora la tercera cosa que yo… me gusta y nuestros telespectadores estoy seguro que también, diferenciar que es la fotosíntesis normal, la fotosíntesis artificial, y ahora la famosa fotodinámica que estáis trabajando. Me decís, "oye Eduardo, podemos poner remedio incluso a cánceres de tipo superficial que no estén muy profundamente ubicados, y eso lo podemos tratar con la luz, y con un fármaco y con el oxígeno". ¿Qué quieres decir con eso? ¿O sea, primero qué ponéis un fármaco?

Santi Nonell:

A ver, quien hace esto son los médicos y no los químicos que estamos bastante lejos del tratamiento directo con pacientes. Pero al final los médicos utilizan moléculas capaces de hacer esta función. Vuelvo un momento a la fotosíntesis, lo que la gente comprendemos es que cuando llega pues el rayo de luz, la planta, los pigmentos de la planta, fabrican... pues empiezan este proceso de fotosíntesis, pero además dan otros procesos y, por ejemplo, sabemos bien que si las plantas no tuvieran carotenos en los centros fotosintéticos, la planta se quemaría inmediatamente.

Eduard Punset:

Con los rayos oxidantes, ¿no?

Santi Nonell:

Es decir, la clorofila además de dar fotosíntesis es capaz de hacer una terapia fotodinámica, lo que se llama la activación del oxígeno, es decir, la clorofila actúa de antena para la luz, captura energía del sol en forma de luz, y esta energía que ha capturado la transfiere a la molécula de oxígeno activándola. Este oxígeno activo es tremendamente reactivo, decimos que es diez mil millones de veces más reactivo que el oxígeno normal que respiramos. De manera que donde se forme este oxígeno activo se produce un daño oxidativo que naturalmente es muy local, solamente donde estén los tres factores: el fármaco que absorbe la luz, la propia luz y oxígeno, allí y solamente allí, muy local, muy confinado, se va a dar el efecto.

La terapia fotodinámica utiliza fármacos fotosensibilizantes. El término proviene de que su función es absorber la luz y traspasar la energía. De alguna manera actúan como catalizadores. El fármaco no es activo, quien es activo es el oxígeno activado. Lo que hace el fármaco es conseguir que la luz active al oxígeno. El papel es de transmisor si quieres verlo así. Así que este fármaco es fotosensibilizante. Él no hace otra cosa que tomar luz, activar oxígeno y regresar, y esto es importante, regresar al punto de partida dispuesto a recibir un segundo fotón de luz para activar. Es decir, con una concentración muy pequeña de fármaco consigues muchos ciclos de oxidante, activación de oxígeno y oxidación de células.

En terapia fotodinámica no basta con el fármaco. De hecho, los fármacos son inocuos en sí, igual que la luz que es inocua, pero es la combinación de los tres, con lo cual hay, digamos, una selectividad al cuadrado, no solo dónde está el fármaco, sino dónde ponemos la luz.

Eduard Punset:

¿Y eso lo decide el médico?

Santi Nonell:

Claro, esto es el médico que finalmente toma el rayo láser y ahí pues consigue confinar bastante bien, y no quiero decir muy bien, pero bastante bien, confinar el efecto en la región tratada.

Eduard Punset:

Esa es, bueno, ese es el gran descubrimiento y es la gran diferencia con el tratamiento tradicional de los cánceres, ¿no? Efectivamente, con la quimioterapia, arrasas con el tejido y te llevas por delante lo malo pero también lo bueno, y de ahí los efectos secundarios tan grandes. Vuestra terapia, realmente, en este sentido, tiene una ventaja enorme con relación a lo que hemos estado haciendo hasta ahora. ¿Vuestra desventaja cuál es?

Santi Nonell:

Importante, que cuando se apaga la luz se apaga el efecto, y esto es la gran diferencia respecto de los fármacos convencionales. Es decir, en el momento que termina la luz, termina el efecto. Y si por ejemplo, hablamos de tratar pues una infección bacteriana localizada, se puede tratar helicobacter pylori por ejemplo, que es uno de los targets deseados, lo que vemos es que sí que reducimos tremendamente la población pero esas pocas bacterias que quedan se reproducen. Así que ahora el gran reto es conseguir llevar la erradicación selectiva más allá de adonde estamos en estos momentos.

¿Hacia dónde va la investigación?

Eduard Punset:

Sí. Si yo te preguntara algo sobre el futuro de vuestras investigaciones, probablemente lo que me dirías es que estáis intentando ir mucho más lejos de este tratamiento un poco superficial y para profundizar realmente en el tratamiento del cáncer, o sea, oncológicamente que tengáis algo nuevo que aportar. ¿Este es el futuro vuestro?

Santi Nonell:

Tumores localizados, infecciones localizadas, la palabra clave es localización porque estamos hablando de un tratamiento que es local, que ha de ser local, yo casi diría que inherente a la manera como enviamos la luz. No podemos iluminar el cuerpo por dentro entero sino que no hay más remedio que enfocar el rayo de luz. Si el tumor es voluminoso pues se injertan unas fibras ópticas, difusores, intentan iluminar tanto como sea posible, pero claro, la luz penetra relativamente poco en los tejidos, y ese es el gran problema a resolver. Temas de futuro me hablas y yo creo que científicamente, el gran problema va a ser eficiencia de los fármacos y sobre todo selectividad, los dos grandes objetivos. En el campo antimicrobiano, lo que ofrece la terapia fotodinámica es un mecanismo de muerte tan poco selectivo, decías tú antes, hay tantos targets para el proceso químico básico de la fotooxidación, lípidos de membrana, proteínas, los ácidos nucleicos, son tantos los targets, las posibles dianas, que materialmente no hay manera de que las células desarrollen mecanismos de resistencia. De hecho, si haces terapia fotodinámica sobre dos cepas de una misma especie, pienso en el estafilococo aureus, que es uno de los grandes ‘super bichos’ que dicen, ¿no? Una cepa resistente a meticilina, por ejemplo, y una cepa no resistente, la susceptibilidad a terapia fotodinámica es la misma.

Estamos bastante convencidos de que la oportunidad es clara, pero nos encontramos con que no hay investigación clínica que lleve a la probación de moléculas que en el laboratorio son tremendamente potentes, pero que no conseguimos verlas aprobadas por falta de inversión de la industria.

“La palabra clave es localización porque estamos hablando de un tratamiento que es local, que ha de ser local“

Eduard Punset:

Cuando hablábamos de los fármacos decíamos que uno de los grandes problemas es que si no penetraba en la célula no servía de nada.

Santi Nonell:

La mayoría de los fármacos convencionales, de todo lo que es la quimioterapia, requiere que el fármaco llegue a su diana, y normalmente esta diana es intracelular. En algunos casos también se ataca la pared externa, la membrana externa, pero lo que es seguro es que en terapia fotodinámica, antimicrobiana me refiero ahora, penetrar en la célula no es necesario.

Eduard Punset:

Santi, cuando hablas de que hace falta un tipo determinado de fármaco, también me dices que hace falta un determinado tipo de luz. ¿Qué quieres decir exactamente?

Santi Nonell:

Mira, si me permites, te lo muestro con un ejemplo y va a ser más fácil. Llevo aquí una bombillita, bueno es un Led, que emite luz blanca. Esto que todos los niños han visto toda la vida de que si pones tu mano delante de una luz blanca... ¿de qué color la ves?

Eduard Punset:

Pues rosado.

Santi Nonell:

Rojo-rosado. Esto lo que está diciendo, es que de todos los colores que está emitiendo esta fuente blanca, solamente la luz roja atraviesa el dedo, es decir, la luz roja es la que penetra más en el interior de los tejidos y por tanto es la luz que preferimos utilizar para activar un fármaco que pusiéramos aquí.

Eduard Punset:

Oye, fantástico. Vamos a ver, los láseres, me corriges, los láseres para vehicular luz empezaron a utilizarse en los años sesenta pero vuestro laboratorio fue el primero que incorporó el uso del láser como un elemento normal de una terapia determinada en este caso.

Santi Nonell:

Bueno, fuimos, yo diría, fuimos de los primeros realmente aquí porque el láser nos permite tener un gran control sobre la reacción química, es decir, el láser emite pulsos de luz, flashes tremendamente cortos, y esto significa pero en millonésimas de segundo, o sea en milésimas de millonésimas de segundo, muy cortos, de manera que tenemos el origen, la excitación de una molécula, y esta molécula empieza a hacer sus reacciones. Hablamos de fotoquímica inducida por láser.

Eduard Punset:

Claro, o sea que el láser lo que permite es hacer instantánea la radiación y el efecto, el impacto negativo.

Santi Nonell:

Un gran control del tiempo, de los tiempos en los que suceden las reacciones químicas. Empezamos en el momento que queremos, la sincronizamos con otros acontecimientos y naturalmente la detenemos en el momento en que apagamos la luz.

Aplicaciones en la cosmética

Eduard Punset:

Dejando de lado el objetivo, digamos, más... de mayor interés probablemente para la cultura popular y para el hombre de la calle, de nuestra terapia fotodinámica, cuando hablamos de problemas oncológicos, moleculares, lo que es seguro es que tiene vuestra terapia una aplicación evidente en la cosmética. Explícame bien eso porque no lo he entendido tampoco muy bien, podéis graduar en el tiempo la duración de la asimilación de una luz exagerada o de una radiación demasiado potente.

Santi Nonell:

Estamos hablando ahora no de terapia fotodinámica sino de fotoprotectores progresivos.

Eduard Punset:

Esto.

Santi Nonell:

Hasta ahora hemos hablado de luz como agente curativo. Naturalmente la luz tiene el otro lado y, especialmente, la radiación ultravioleta que es el efecto dañino, y sabemos bien que la exposición prolongada a radicación ultravioleta produce a la larga pues problemas dermatológicos y de otro estilo, en el peor de los casos cánceres, melanomas o no melanomas. Está claro que alrededor de este conocimiento y porque vivimos más o menos expuestos a la radiación del sol, se han desarrollado todos los fotoprotectores. Y nuestra generación se quemó cuando éramos pequeños mucho más que nuestros hijos sin ninguna duda.

Eduard Punset:

Yo me acuerdo de comienzos de los años sesenta, que padre era médico en Salou, y empezaban a llegar los turistas y se quemaban todos, venían allí, bueno, con quemaduras increíbles, y dices cómo es posible.

Santi Nonell:

Se queman aún porque, a pesar de que existen fotoprotectores y que están funcionando muy bien, pues hay gente que no los quiere aplicar porque quiere un bronceado, es decir, está siempre la dicotomía entre protegerse-salud y pues tener aspecto saludable, tener aspecto bronceado, que es un tema seguramente de modas pero que es real. Los fotoprotectores progresivos que hemos desarrollado conjuntamente con una empresa, lo que hacen es reconocer que no todas las partes del cuerpo se exponen a la misma dosis de radiación ultravioleta. Es muy distinto pues la nariz que algo pues que esté más oculto. Y a lo largo del día la relación ultravioleta B, ultravioleta A, va cambiando, y a lo lago del día las condiciones ambientales van cambiando, así que razonamos que puede ser interesante disponer de un fotoprotector que se adapte a las condiciones ambientales, que se adapte a la radiación que realmente llegue a cada centímetro de piel.

Eduard Punset:

¿Y eso lo habéis conseguido ya?

Santi Nonell:

Y esto se ha conseguido, sí.

Eduard Punset:

Una cosa interesantísima en este aspecto es vuestra relación con el mundo o con el sector industrial. En España sabes que cuando hablas con científicos Norteamericanos, se hacen cruces de ver el abismo que suele separar a la comunidad científica el sector industrial Vosotros desde el Instituto, del IQS, en esto habéis conseguido fácilmente imbricaros con el sector industrial.

Santi Nonell:

Sí. Esto está realmente en los genes del IQS y el investigador normal recibe permanentemente la pregunta de "¿muy bien, pero esto para qué sirve?". Esta es la pregunta que al científico le incomoda porque piensas que hay conocimiento que va a rendir en 20, 30, en 50 años pero que tiene que generarse porque al final pues va creciendo, pero en todo caso es una pregunta legítima y es correcto estar en contacto con el mundo industrial, primero porque necesitas siempre, como diría yo, complicidades; segundo porque, es lo que contaba antes de los fármacos fotodinámicos, hay yo diría centenares de moléculas activas, pero hasta que alguien diga apuesto por ellas e invierto lo que hay que invertir para hacer los ensayos clínicos que se requieren, etc., no saldrán del laboratorio.