El nuevo Premio Nobel de medicina: "La hepatitis C resultó ser uno de los virus más difíciles que jamás hayamos encontrado"

• El Nobel de Medicina 2020 ha sido para los descubridores del virus de la hepatitis C. Harvey Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice
• El profesor Rice proporcionó la evidencia final que muestra que el virus de la hepatitis C por sí solo podría causar hepatitis
• Luis Quevedo entrevista a Charle M. Rice, recién galardonado con el Nobel por descubrir el virus de la hepatitis

Charles M. Rice, investigador dedicado al estudio de las enfermedades que generan los virus y a la respuesta del sistema inmune.

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El premio Nobel de Medicina ha sido este año para los descubridores del virus de la hepatitis C. Harvey Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice han obtenido el galardón por "su decisiva contribución a la lucha contra esta hepatitis, un importante problema de salud mundial, que causa cirrosis y cáncer de hígado".

El biotecnólogo y periodista científico Luis Quevedo, tuvo la oportunidad de entrevistar a este último. El profesor Rice proporcionó la evidencia final que muestra que el virus de la hepatitis C por sí solo podría causar hepatitis. Este paso era decisivo para comprender la enfermedad y avanzar en una cura.

40 años de trabajo

En los años 70, después de que se descubrieran las hepatitis A y B, persistía el misterio de un gran número de casos de hepatitis inexplicados, se los llamaba Hepatitis no A y no B. El Profesor Alter demostró que la causa sólo podía ser un virus. Más tarde, Houghton encontró la secuencia genética del culpable, que resultó ser un flavivirus, en 1989.

La investigación de Rice ha contribuido de forma directa a la cura de la hepatitis C. REUTERS

Esta familia incluye al virus de la fiebre amarilla, el del Nilo Occidental, el dengue o el zika. Finalmente, Rice gracias a sus investigaciones previas en el virus de la fiebre amarilla, fue el primer científico capaz de demostrar que aquel nuevo virus era el causante de la también nueva Hepatitis C.

Gracias al trabajo de estos científicos y los que los siguieron, hoy disponemos de antivirales que curan definitivamente la infección. En España 140.000 personas se han tratado ya y se ha reducido a la mitad el número de ingresos hospitalarios producidos por esta enfermedad.

Aislando la hepatitis C: un comienzo casi fortuito

PREGUNTA: 1989, el agente que llevaba años contaminado los bancos de sangre estadounidenses por fin había dado la cara: estaban ante el virus de la hepatitis C. Usted, por entonces, ya era virólogo, y había estado trabajando con la fiebre amarilla ¿cómo empiezan a trabajar con él? ¿Estaban listos?

RESPUESTA: En 1989, cuando Michael Houghton y su grupo informaron la secuencia de este agente, que entonces comenzaba a llamarse hepatitis C, vimos que compartía muchas de las características del tipo de flavivirus con el que llevábamos años trabajando. Así que, en realidad, fue una especie de encuentro casual lo que nos llevó hasta el final.

Stephen Feinstein, que es investigador de la Food and Drugs Administration [FDA], y que fue uno de los primeros en visualizar el virus de la hepatitis, estaba interesado en hacer una vacuna y leyó sobre nuestros trabajos con un clon molecular de esta "vacuna milagrosa para la fiebre amarilla": una sola vacuna, protección para toda la vida y sin efectos secundarios". Así que nos propuso intentar hacer algo similar con la hepatitis, aunque por aquel entonces sabíamos muy poco al respecto del virus. Y fue en ese momento en el que empezamos a trabajar propiamente con él.

Cuando comenzamos, los investigadores querían aprender sobre los virus, pero el de la hepatitis C es uno de los más difíciles de cultivar en el laboratorio que existen. Por eso, al principio, nuestros trabajos eran un poco... impopulares, porque la verdad es que no teníamos ningún virus de verdad en el laboratorio, solo la secuencia genética. Así que empezamos a desvelar las "intimidades" del virus a partir de un montón de datos artificiales, en cierto sentido.

Necesitamos 15 años para poder tener un sistema de replicación completo y 10 para obtener el replicón [la unidad de ADN en la cual ocurre un acto individual de replicación] del virus. Y antes de eso, se estuvo trabajando hasta 1997 para poder tener un clon molecular funcional de la hepatitis C... Así que, sí, ha sido un camino bastante largo, solo para reunir las herramientas necesarias para poder estudiar al virus.

P: Todo esto que nos cuenta suena como un auténtico reto. Pero consiguieron demostrar que el virus de la hepatitis C, por sí solo, podía provocar la enfermedad. ¿Por qué ha sido tan complicado?

R: Estos virus están muy adaptados al tipo de entorno hepático, al tipo de hígado y la célula principal del hígado, el hepatocito. Creo que, en realidad, no somos demasiado buenos imitando estas condiciones exactas en una placa de cultivo. Así que cuando sacas estas células de un órgano, que en realidad está compuesto por muchos tipos de células diferentes, y las colocas en una placa de Petri, estas poniendo la célula en una especie de mundo completamente distinto. [...] La hepatitis C no era un sistema parasitario nativo. En realidad, trabajábamos a partir de una línea celular a partir de un hepatoma [un tumor del hígado] aislado en Japón muchos años atrás.

P: Una aclaración: estas células, las de la línea celular, se cultivan. Es decir, se pone en laboratorios y se mantienen vivas, sacando un trocito y volviendo a cultivarlas, durante mucho tiempo, ¿no?

R: Sí, efectivamente. Y resultó que estas células eran un entorno perfecto para acumular mutaciones adaptativas que permitieron al virus que residía en ellas seguir adaptándose, pero solo a esta línea celular. Dicho de otra manera, esas mutaciones adaptativas reflejan el hecho de que las células, aunque vienen del hígado, no son como las células del hígado. Al final tienes unas células que resultan malas para el estudio, o imposibles de replicar, por lo que no puedes continuar estudiando el virus. Hasta hace un par de años, cuando por fin pudimos tomar una muestra a partir de un caso clínico aislado, ha sido imposible resolver este problema. Ha sido muy frustrante, pero por fin podemos hacerlo.

P: Más de veinte años, decenas de medicamentos y un éxito sin precedentes

R: Bueno, han pasado más de dos décadas desde el descubrimiento del virus, pero, al final, contamos con un tratamiento bastante impresionante para tratar la enfermedad. Ha cambiado bastante el panorama, para bien, ¿no es cierto?

Bueno, sí, por supuesto. En estos más de 25 años hemos pasado de una tasa de curación del 5% o el 6% a más del 95% y sin los efectos secundarios que tantos problemas provocaban al principio. Estamos ante un hito científico en cuanto a tratamientos sin precedentes.

Aun así, y tal vez es porque los seres humanos estamos ligados a una vida efímera, en aquel momento el desarrollo en torno a la hepatitis nos parecía terriblemente lento. Ha sido muy gratificante que algunas de las herramientas y sistemas en los que trabajamos se hayan empleado para desarrollar y refinar los medicamentos que tanto éxito tienen curando a la gente de la Hepatitis C ahora mismo.

Es más, el valor predictivo de algunos de estos sistemas artificiales que he mencionado ha resultado ser notablemente bueno, a pesar de los primeros problemas, y en los últimos cuatro o cinco años, el desarrollo clínico de nuevas terapias combinadas ha sido realmente impresionante.

P: ¿Qué otras cuestiones cree que quedan por resolver? Quiero decir, relacionadas con la hepatitis C, su descubrimiento, sus tratamientos...

R: Bueno, espero que el hecho de que tengamos terapias muy efectivas y exitosas no suponga un freno para los estudios futuros de este virus. Creo que una de las cosas que apreciamos al estudiarlo es cuán estrecha es nuestra visión sobre los tipos de virus que hospedamos y también sobre los virus que esperan ahí fuera, en la naturaleza.

Quiero decir, en realidad no sabemos de dónde vino la hepatitis C, pero durante los últimos cinco años, la gente ha encontrado virus relacionados en murciélagos, ratones, ratas, caballos... Nunca se sabe realmente si estamos fuera de peligro con respecto a la hepatitis C o si puede haber otros virus capaces de cruzarse y causar nuevos problemas. No conocemos todos los trucos que utiliza este virus para mantener su infección crónica. Es algo realmente notable: que un pequeño virus de ARN como este pueda infectar a alguien con un 70% de eficiencia, a pesar del hecho de que estas personas tienen un sistema inmunitario normal, es increíble.

Después de tres décadas, su equipo ha conseguido una versión del virus que puede cultivarse y estudiarse dentro del laboratorio.

El virus de la hepatitis C puede persistir de por vida, y persistirá de por vida, a menos que se trate. Así que nos damos cuenta de que realmente no lo entendemos. Entendemos algo de lo que tiene que ver con el inmenso tipo de variabilidad que este virus puede generar para escapar de las presiones inmunes que se le presentan, pero no mucho más.

Otra cosa que realmente no entendemos es cuál es el mecanismo exacto por el cual esto causa la enfermedad hepática. ¿Cómo se desencadena la reacción de cicatrización en el hígado que conduce a la fibrosis, cirrosis y predispone a la gente al cáncer? ¿Es este tipo de asociación entre el cáncer y la hepatitis C, es un efecto directo o indirecto? ¿Es solo una especie de función de este virus el que causa este tipo de infección crónica en el hígado? Entre otras muchas cuestiones. Y gran parte del problema es que estas cosas son muy difíciles de estudiar en seres humanos.

Supongo que lo que me gusta es ver que los avances médicos como este provienen de la ciencia básica, impulsado por la curiosidad. Y tenemos que apoyar este espíritu. Para mí es muy importante conocer el reconocimiento sobre mi trabajo que supone para el público, más que para mis colegas. En mi caso, todo comenzó con estudios sobre la fiebre amarilla, lo que en su momento podría haber parecido un esfuerzo vacuo ya que teníamos una vacuna increíblemente efectiva para la enfermedad desde 1937.

“Me gusta ver que los avances médicos como este provienen de la ciencia básica, impulsado por la curiosidad“

Nosotros empezamos porque teníamos curiosidad acerca de cómo funcionaba este virus. Y así, cuando apareció la hepatitis C, un virus relacionado, estábamos en una posición bastante buena para movernos hacia adelante. Pero si no hubiéramos tenido una infraestructura de investigación en Estados Unidos, y en otros países, que permitiera a los científicos hacer este tipo de apuestas investigadoras, las cosas podrían haber sido mucho, mucho más lentas en el descubrimiento de los tratamientos actuales.

Así que espero que el público vea esto como una especie de ejemplo en el que los recursos y las oportunidades que nos brindan en el mundo científico valen la pena. Y en términos de mejorar realmente la salud humana, todavía tenemos mucho trabajo por hacer para asegurarnos de que estos medicamentos lleguen a todas las personas que los necesitan. Por lo menos tenemos algo tangible que curará el virus. Y ese es el primer paso.

* Esta entrevista, inédita hasta hoy, la realizó el divulgador científico y director del programa de RTVE, El Método, Luis Quevedo en el año 2016, con ocasión del prestigioso galardón de investigación médica Lasker~DeBakey