Manel Esteller: "No hay ningún cáncer puro, ni genético ni epigenético, todos son una mezcla"

• Pere Estupinyà visita Manel Esteller en el centro que dirige, el Instituto de Investigación de Leucemia Josep Carreras
• Estudiar tanto las causas hereditarias como adquiridas del cáncer, proceso fundamental en la investigación oncológica
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Manel Esteller dirige uno de los centros más destacados a nivel internacional de la investigación de la leucemia, el Instituto Josep Carreras. Además, es experto en epigenética, una rama de la genética que está transformando por completo la oncología y que no solo ha mejorado tratamientos, sino que también ha permitido aumentar esperanzas de vida, y, sobre todo, calidad de vida de los pacientes.

Después de su visita en El Cazador de Cerebros, nos hemos quedado con muchas conversaciones en el tintero, por lo que queremos aprovechar este espacio para que podáis descubrir algunos de los mensajes tan interesantes que tuvieron lugar en esta charla con Pere Estupinyà.

Entrevista a Manel Esteller en el Instituto Josep Carreras RTVE

Qué causa el cáncer

Pere Estupinyà: La causa del cáncer, en última instancia, siempre es genética, ¿no? Aunque el cambio genético pueda ser heredado, adquirido o incluso vírico, siempre es genético.

Manel Esteller: En el cáncer hay alteraciones del material genético en diversas formas. No hay ningún tumor que no tenga alterado el material genético a diferentes niveles, puede ser un cambio de la estructura, es decir, una mutación; un cambio de la regulación de ese ADN, -al que llamamos epigenética-, pues está por encima de la genética, o cambios de la expresión de genes. Por tanto, en ese sentido sí, siempre es genético.

Cabe destacar que es importante no confundir genético con hereditario, el primero implica una afectación del material genético, mientras que el segundo significa que la afectación viene de tu padre o de tu madre. En este caso, el cáncer hereditario es aproximadamente el 10% de los tumores humanos.

P: ¿Sólo un 10%?

R: Sí, puede ser que la cifra sea un poco mayor, pero a medida que vamos mirando más en detalle quizá lleguemos a un 20%.

P: ¿Los diferentes tipos de cánceres tienen más componente hereditario que adquirido?

R: Existe un amplio espectro, hay tumores mayoritariamente heredados de nuestros padres, como muchos de los cánceres de mama y colon, que se relacionan con unos síndromes característicos, como el BCR1 o la poliposis. Por otro lado, hay cánceres relacionados con el ambiente o nuestro comportamiento, como el de pulmón, del cual el 90% se desarrolla en fumadores.

El caso de la leucemia está entre medio, hay un componente hereditario y uno adquirido, pero desconocemos a qué es debido este último. Sabemos, por ejemplo, que casi todas las víctimas de las bombas atómicas desarrollaron leucemia y que la radiación excesiva causa este tipo de cáncer. Por tanto, ahí tenemos una causa posible, pero la leucemia está entre el cáncer de mamá y colon, -bastante hereditario-, y el cáncer de pulmón, muy esporádico y asociado a un tipo de conducta.

La epigenética del cáncer, clave en la investigación oncológica

P: La epigenética es tu campo de especialización, por lo que es mundialmente conocido.

R: Es un campo muy importante de la biología, en el ámbito de la enfermedad humana empezó a finales de los de los 90, por lo que estamos hablando de un recorrido de solo 20 años, muy reciente si lo comparamos con la genética clásica.

La epigenética implica que no tiene porqué alterarse la armazón de los genes, sino que hay suficiente con modificar su programación, sabemos que mediante esta técnica podemos crear células madre.

El cáncer viene de una mala codificación también de las células sanas.

“No hay ningún cáncer puro, ni genético ni epigenético, todos son una mezcla“

Esa es la que llamamos epigenética, por encima de la genética. Son marcas químicas que controlan la actividad, interruptores que encienden y apagan genes. Prenden oncogenes, que promueven los cánceres, y apagan los genes buenos, los anti tumores. Ese desbalance provoca la enfermedad tumoral, asociado evidentemente a alteraciones de mutaciones, cambios en los cromosomas, etcétera. No hay ningún cáncer puro, ni genético ni epigenético, todos son una mezcla.

Había un experimento muy sencillo, que consistió en demostrar que personas con el mismo ADN, los gemelos, podían tener comportamientos distintos e incluso aspectos diferentes debido a la epigenética. Podían no parecerse, ser uno más obeso, otro más delgado, uno más introvertido y otro más extrovertido... Y eso no estaba en el ADN como tal, sino que encontramos diferencias epigenéticas entre ellos. Más allá del ámbito académico, demostró la importancia del avance de la epigenética.

Además ahora se ha extendido mucho su estudio. Por ejemplo, un gemelo tiene una enfermedad y el otro no, ¿cómo es posible si el ADN es el mismo? Pues lo comparamos con estas máquinas que hemos estudiado en laboratorio y podemos apuntar que "la diferencia está aquí, en este gen, tiene una regulación distinta al otro". Y es verdaderamente lo que nos da la diferencia entre un gemelo y el otro.

P: ¿Y qué causa la alteración epigenética? Fumar, los radicales libres u otros aspectos provocan una mutación, pero que haya cambios epigenéticos, ¿a qué se debe?

R: Los cambios epigenéticos de la enfermedad humana se deben a dos causas, la interna y la externa. Esta última hace referencia, por ejemplo, a cómo la radiación causa cambios epigenéticos porque modifica el ADN, o el tabaco, que a través de la introducción de compuestos químicos en nuestro material genético lo acaba silenciando.

También es posible que heredemos la tendencia a tener alteraciones, y una tercera parte responde al azar: a medida que nos hacemos viejos nuestro sistema funciona peor y hay cambios epigenéticos. Aquellos que seleccionan un gen que verdaderamente da una ventaja a la célula es el que aparece.

Imagínate que cada día hay lesiones genéticas y epigenéticas, pero solo aquellas que tienen una ventaja son seleccionadas. Por eso, es un proceso de azar y de selección, y cuanto más viejos que hacemos más tiempo sucede. Es como ir al bingo cada día, quizá te toque si vas durante 50 años. Si cada día hay lesiones epigenéticas, cada día puede haber una que sea seleccionada, porque confiere una ventaja a esa célula de crecimiento.

Entrevista a Manel Esteller sobre curar la leucemia RTVE

P: Entre rodajes ha salido el tema de los Premios Nobel, comentabas que te nominaron por haber descubierto un cáncer causado por cambios epigenéticos.

R: La nominación fue por encontrar que había genes supresores de tumores, genes importantes que no tenía ninguna mutación. Fue un gran enigma entender por qué no están mutados. Descubrimos que su inactivación es puramente epigenética: si miras el gen, está intacto, cristalino, limpio, pero cuando ves su regulación está completamente rota, el gen no se expresa como debería, no está activado. Después desencadenó en una investigación muy fuerte en fármacos epigenéticos, para devolver la actividad de estos genes buenos.

P: ¿Existen fármacos epigenéticos que intentan corregir el problema epigenético?

R: Exactamente. No es ciencia de laboratorio, es ciencia que ha llegado a los hospitales. Hoy tenemos alrededor de unos 10 fármacos epigenéticos aprobados para uso clínico en nuestro ámbito. Son sobre todo para leucemias, linfomas y sarcomas, los tumores del músculo esquelético.

Es como si tuvieras un virus en tu ordenador y metes un antivirus para limpiarlo y volver al estado normal. Estos fármacos epigenéticos suprimen las marcas químicas, como una goma de borrar que elimina todos los errores epigenéticos que había, y esa célula recuerda que su función era otra, no se encargaba de multiplicarse, por ejemplo, sino de protegernos ante agentes patógenos.

*El Cazador de Cerebros se emite en La 2 de TVE cada lunes a las 20:00h. Todos los programas siempre disponibles -gratis y online- en el catálogo de videos de RTVE Play.